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Science子刊:重大进展!揭示4-1BB共刺激促进CAR-T细胞存活机制

发布日期:2020-05-06
2020年5月5日讯/生物谷BIOON/---接受嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)治疗的患者的最佳抗肿瘤反应与治疗后这些细胞的持久性(即持续存在)有关,特别是靶向CD19阳性血液恶性肿瘤的CAR-T细胞。

4-1BB共刺激的CAR(BBζ)T细胞比CD28共刺激的CAR(28ζ)T细胞在过继细胞转移后表现出更长的持久性。4-1BB信号转导即使在28ζCAR激活的情况下也能提高T细胞的持久性,这表明4-1BB细胞质结构域介导不同的促存活信号。

在一项新的研究中,为了详细地研究CAR的信号转导,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员为CD19特异性CAR-T细胞开发出一种无细胞的基于配体激活的体外培养系统。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上,论文标题为“4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling”。


图片来自Science Signaling, 2020, doi:10.1126/scisignal.aay8248


他们观察到,与28ζCAR-T细胞相比,BBζCAR-T细胞的体外存活率和随后的增殖率更高。具体而言,与表达CD28的CAR-T细胞相比,表达4-1BB的CAR-T细胞在体外存活时间更长,增殖得更多。与表达CD28的CAR-T细胞相比,表达4-1BB的CAR-T细胞表现出增强的非经典核因子κB(ncNF-κB)信号转导和下降的凋亡因子表达。这些研究结果表明,在未来的CAR-T细胞设计中,操纵ncNF-κB信号转导通路可能会带来临床益处。

他们发现在无配体结合时,仅BBζCAR激活了T细胞中的ncNF-κB信号转导,而在配体结合后,抗CD19 BBζCAR进一步增强了ncNF-κB信号转导。降低ncNF-κB信号转导降低了抗CD19 BBζ T细胞的增殖和存活率,这与Bim的促凋亡异构体的丰度显著增加有关。

虽然这些研究结果并不排除BBζ CAR和28ζ CAR之间的其他信号转导差异的重要性,但是它们证实ncNF-κB信号转导在促进BBζ CAR-T细胞存活方面起着重要的非冗余作用,这很可能是观察到这种CAR设计让CAR-T细胞持久存在的基础。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:
Benjamin I. Philipson et al. 4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling. Science Signaling, 2020, doi:10.1126/scisignal.aay8248.