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让CD19 CAR-T针对HER2阳性肿瘤也能发挥有效性和强持久性,这个桥接蛋白是亮点

发布日期:2020-04-07
/医麦客新闻 eMedClub News/--3月26日,来自Aleta Biotherapeutics公司的研究人员开发了一种可分泌CD19-抗Her2桥接蛋白的CD19 CAR-T细胞(下称CD19 CAR-T),来增加CAR-T疗法的持久性和适应性,治疗实体瘤。

研究成果以“CD19-targeting CAR T cells potently redirected to kill solid tumor cells”为题发表在biorxiv 上。




CD19 CAR-T可治疗实体瘤,增强CAR-T疗法持久性

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术,是目前新兴的细胞免疫疗法,目前较多应用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等,并取得了令人鼓舞的疗效。但用于治疗的CAR-T细胞有一个弱点,那就是它不能在治疗过程中保持良好的持久性。

例如,在胆管癌和胰腺癌CAR-T细胞治疗的第一阶段临床研究中,靶向HER2的CAR-T细胞在注射后第9天出现CAR-T细胞数量最高峰值,虽然该值高于基线水平7倍之多,但此后缺下降了29倍,持久性不尽理想。

来自Aleta Biotherapeutics公司的研究人员开发了一种细胞治疗策略,将CD19抗原和抗HER2抗体组成一个融合蛋白,这个融合蛋白以桥接的手段把HER2阳性表达的实体肿瘤和CD19 CAR-T联系在一起,不仅可以改善CAR-T疗法的持久性不足的问题,同时还可以治疗Her2阳性的肿瘤细胞,达到治疗实体瘤的目的。


研究人员设计的慢病毒构建体同时编码CD19特异性CAR和融合蛋白,这允许CAR-T细胞表达CD19特异性CAR和分泌CD19融合蛋白

研究结果显示,与对照组相比,CD19 CAR-T细胞的作用时间明显增长,并且在体内外对CD19阳性细胞有毒性作用。


Her2桥连CAR-CD19 T细胞对CD19阳性和Her2阳性细胞均具有体外杀伤作用


研究者还设计了CD19CAR-T细胞消除Her2阳性肿瘤和CD19阳性肿瘤的体内实验。结果显示,CD19-CAR-T细胞能消除NSG小鼠模型中预先建立的SKOV3(人卵巢癌细胞)肿瘤;90%的CD19 CAR-T小鼠在第36天存活下来,此时对照组小鼠开始需要安乐死;CD19 CAR-T 还通过了CD19阳性的Nalm6白血病挑战。


CAR-CD19 T细胞消除Her2阳性肿瘤和CD19阳性肿瘤的一系列体内挑战模型

研究者描述了一种具有三个独特属性的CD19 CAR-T细胞治疗方法:

首先,证明有可能重新定位CD19 CAR-T细胞以杀死任何实体或血液肿瘤细胞,这里以Her2阳性实体肿瘤细胞为例;

其次,在慢病毒载体中将CAR-CD19结构域和CD19桥接蛋白编码在一起,使其与CAR在转导T细胞表面的表达同时分泌,从而利用CD19 CAR-T细胞的固有优势;

第三,使用模块化CD19桥接蛋白,它将蛋白质工程原理和解决方案应用于CAR-T细胞领域面临的多重限制,包括提供多抗原靶向的平台。

研究者提出了一种利用CAR-CD19自身分泌的CD19融合蛋白将CD19 CAR-T细胞重新定位到血液学或实体肿瘤抗原的通用方法。这种方法保留了CD19 CAR-T细胞的所有优点,包括最佳适应度和持久性,为效价、抗原选择性和多抗原靶向性提供了简单的解决方案。

值得注意的是,抗原桥接CD19 CAR-T细胞具有成功进行实体瘤细胞治疗的实例,该平台可用于攻击任何癌症。