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Science子刊:基于蝎毒的CAR-T细胞可以有效消退致命脑瘤且安全可靠,希望之城即将进行人体试验

发布日期:2020-03-09


2020年3月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命脑瘤,约占所有脑肿瘤的15%,全球预计每年将近210,000人被诊断出来。无数的科研人员投身于该领域,希望通过免疫疗法来解决这一癌症。

近日,希望之城的科学家设计出一种基于氯毒素(CLTX)的CAR,并且根据该研究小组发表在Science Translational Medicine上的研究报告称,装备了这种CLTX-CAR的T细胞能够消退原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤模型中的肿瘤,并且没有引起任何不良反应。

基于该结果,希望之城与美国国家癌症研究所合作启动了一项1期临床研究,以评估CLTX-CAR T的安全性和有效性。

图片来源:sciencemag



蝎子毒液助力CAR-T细胞治疗

传统的CAR-T细胞的靶向域(识别域)中通常被掺入单克隆抗体序列,从而使CAR-T细胞能够识别并杀死表达相应抗原的肿瘤细胞。而希望之城的科学家使用的是一种36氨基酸的肽序列,该序列来自以色列金蝎毒液中的氯毒素(CLTX)。

该研究作者Michael Barish对此表示:“实际上,我们并不是在注射毒素,而是在CAR设计中利用了CLTX的结合特性。并且CLTX-CAR T细胞具有可移动,积极监视大脑寻找合适的目标的额外优势。”

来自蝎子毒液的氯毒素(CLTX)先前曾被证明能与GBM肿瘤细胞结合,已被用作显像剂指导GBM切除手术,以及携带放射性同位素和其它疗法到GBM肿瘤中。

以色列金蝎(图片来源:fiercebiotech)



CLTX-CAR T靶向肿瘤细胞的能力更强

据美国癌症学会称,GBM是最常见的脑肿瘤类型,也是最致命的人类癌症之一。由于肿瘤扩散到整个大脑中,因此特别难以治疗。为GBM开发包括CAR-T细胞在内的免疫疗法,必须与肿瘤内的高度异质性相抗衡。

因此,研究者在来自GBM患者切除的肿瘤组织样本中进行实验,比较氯毒素修饰与在研的IL13Rα2、HER2和EGFR修饰的CAR-T细胞的抗癌效力,发现CLTX-CAR T细胞更能够大量地与肿瘤细胞结合,而其它的CAR-T细胞在不同样本的靶细胞中差异较大。

甚至,CLTX-CAR T能够靶向被认为是引起复发的“种子”细胞——胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSCs,GBM stem-like cells)。而在治疗这一疾病的时候,在最初治疗时杀死的肿瘤细胞比例越高,延缓或停止胶质母细胞瘤生长和复发的可能性就越大。

CLTX-CAR T细胞靶向效率(图片来源:sciencemag)

为了进一步测试CLTX-CAR T细胞的抗GBM活性,研究人员使用了原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤小鼠模型进行实验。研究结果表明,CLTX-CAR T细胞治疗控制了肿瘤的生长并延长了小鼠存活期。

研究团队观察到,CLTX-CAR T发生作用需要基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达,MMP-2是CLTX与胶质瘤母细胞膜上结合的重要位点。该研究的第一作者Dongrui Wang,表示虽然是利用蝎子毒液中的CLTX,但是真正起作用的并不是蝎毒,而是T细胞。



CLTX-CAR T具有良好的安全性

在安全性方面,研究人员未观察到CLTX-CAR T细胞杀伤正常细胞的脱靶效应。该研究团队报告称,CLTX-CAR T细胞仅与肿瘤细胞结合,而周围正常的脑组织完好无损,这种治疗并未对动物造成不良反应或器官损害。


CLTX-CAR T具有高度靶向性(图片来源:sciencemag)

在细胞和动物实验中,研究者证明了CLTX-CAR T能高度选择性、专一性地杀死GBM肿瘤细胞,几乎没有脱靶性和毒性。

希望之城的Chritine Brown博士说:“我们研发的氯毒素修饰的CAR-T疗法扩充了现有的免疫疗法,使更多难以治愈的胶质瘤母细胞癌患者拥有更可靠的选择。我们用全新的识别域序列修饰CAR-T,开创了一种全新的免疫疗法。”


CLTX-CAR T消除肿瘤细胞(视频来源:sciencemag)

前,基于令人鼓舞的研究数据,FDA已批准利用CLTX-CAR T细胞治疗胶质母细胞瘤患者的首个人类临床试验(NCT04214392)。研究人员正在筛选潜在患者。他们希望能够为这类难治性癌症带来有效的新疗法。该临床试验将由亚特兰大的马库斯基金会(Marcus Foundation)提供支持。



希望之城的新研究为开创了设计CAR中加入肽毒素的先河,扩大了CAR-T细胞的组成范围,并且研究结果也显示了这是可行的,且有效的。胶质母细胞瘤是恶性4级肿瘤,小编前几日也盘点了,目前几种有前景的,正在进行临床实验的疫苗。希望此次的研究能够更快推进胶质母细胞瘤的研究进展,早日出现更好的治疗方案!