EN

行业新闻

恒润新闻 行业新闻

Science子刊:中国科研团队首次解密CAR-T疗法中CRS的发生机制,提出预防CRS的潜在方案

发布日期:2020-01-27

2020年1月19日/医麦客 eMedClub/--细胞因子释放综合征(CRS),也就是常说的细胞因子风暴,是CAR-T疗法的一个常见急性副作用。事实上,FDA在批准Kymriah和Yescarta上市的同时,将CRS列为了两款CAR-T细胞产品的黑框警告。


近日,一个中国科研团队发现了CAR-T细胞治疗中,CAR-T细胞如何使肿瘤细胞焦亡,并且揭示了CRS的发生机制。该研究发表在Science子刊Science Immunology上。


CAR-T细胞诱导靶细胞焦亡的过程 & CRS的发生机


由中国医学科学院的黄波博士带领的研究团队于1月17日发表在Science Immunology上,题为《Gasdermin E–mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome》的文章中,对CAR-T细胞攻击血液癌症细胞的攻击方式、产生后果等进行了一系列研究,并给出了清晰的显微镜图像,首次解锁CAR-T细胞引发“风暴”全过程



图片来源:statnews


首先,研究人员将靶向CD19的CAR-T细胞与从B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者分离的CD19+ 原发性白血病细胞一起孵育时,经过分析,黄波团队通过比较分析发现,人工改造的CAR-T细胞引发 CD19+ 白血病细胞肿胀裂解死亡,即焦亡。



白血病细胞不断胀大的过程图片来源:immunology.sciencemag


研究中发现,在B细胞急性淋巴细胞白血病的白血病细胞和其他肿瘤细胞中,表达足够多的GSDME(gasdermins E,穿孔素家族蛋白的一种,这个家族蛋白能造成膜通透性与细胞焦亡),而GSDME被CAR-T细胞释放的颗粒酶B激活的胱天蛋白酶3大量激活,GSDME分子能够高效在细胞膜表面打孔,导致细胞外的液体进入细胞内,从而使得CAR T细胞所攻击的肿瘤细胞走向焦亡


细胞焦亡是一种裂解性的,炎症性的细胞死亡形式,比起其他的细胞死亡形式,细胞焦亡表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。肿瘤细胞的焦亡激活了巨噬细胞,从而导致了CRS相关细胞因子的释放

在得出这样的结论之后,黄波博士带领着团队对11名接受CAR-T治疗的白血病患者的GSDME水平进行了测量,结果GSDME的水平越高,其CRS越严重。于是,研究人员总结说:由CAR-T细胞疗法诱导的白血病细胞亡会触发患者的CRS。


预防CRS发生的方法


癌症患者的癌症范围越广,接受的CAR-T细胞就会越多,CRS就越可能发生并且更急严重。肿瘤学家报告说,总体上,有37%-93%的淋巴瘤患者和77%-93%的白血病患者出现了CRS。

但是Novartis和Kite在2019ASH公布的数据显示,严重CRS的发病率并不高,主要是因为在免疫风暴变得严重之前,医生给患者使用了皮质类固醇,在理想情况下,能够完全避免细胞因子的威胁。

除了确定肿瘤细胞焦亡的全过程和CRS发生的步骤之外,还提出了预防CRS的潜在的方法,黄波团队研究发现,CAR-T细胞所致的肿瘤细胞焦亡,使得细胞内的能量分子ATP被大量释放,ATP强烈激活巨噬细胞,使得巨噬细胞大量释放细胞因子,从而导致机体炎症风暴。采用小鼠模型,黄波团队对上述的多个环节进行干预,均能够阻断炎症风暴的发生。


慕尼黑的Hornung说:“他们描述的每个步骤都得到清晰的逻辑和数据的支持,尽管如此,还是需要得到其他实验室的证实。”

吉利德科学子公司Kite的医疗事务副总裁Ibrahim El-Houssieny表示:“这是非常有趣的数据,自从CAR-T疗法Yescarta于2017年被批准以来,CRS就一直是我们投入大量精力的主题,我们一直在努力改进CAR-T。”并且表示黄波博士的研究很可能行得通。