EN

行业新闻

恒润新闻 行业新闻

首个靶向BCMA的ADC药物提交上市申请,多发性骨髓瘤受益于基于该靶点的CAR-T、双特异性抗体的全面开发

发布日期:2019-12-18

2019年12月17日/医麦客 eMedClub/--根据英国葛兰素史克(GSK)公司官网12月16日消息,公司靶向BCMA的抗体-药物偶联物(ADC药物) belantamab mafodotin  (GSK2857916)DREAMM-2研究的全部结果已于当日发表在《 柳叶刀》子刊上。


另外,GSK确认已经向美国FDA提交了belantamab mafodotin  (GSK2857916)的生物制剂许可申请(BLA),以寻求批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的患者。如果获得批准,GSK2857916将成为美国首个抗BCMA药物。


GSK2857916是GSK公司的重点研发项目之一,它是将人源化抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起形成的抗体-药物偶联物(ADC药物),通过靶向BCMA将细胞毒性剂特异性送入MM细胞中起到杀伤癌细胞的作用。2017年,GSK2857916获得了美国FDA的突破性疗法称号和欧洲药品管理局的PRIME称号。


DREAMM-2 是一项针对 GSK2857916的开放标签研究,试验纳入疾病进展的多发性骨髓瘤患者,尽管接受了目前的标准治疗,但病情仍然恶化,将其随机分配至两组,每 3 周接受一次 2.5 mg/kg 或 3.4 mg/kg belantamabmafodotin 治疗。总体而言,与 DREAMM-1 中的患者相比,DREAMM-2 中的患者具有更晚期的疾病、更差的预后和体能状态,并且具有更多的既往治疗线。

今年早些时候报道的I/II DREAMM-1期试验的更新数据显示ORR为60%。此次发表的DREAMM-2研究结果与在DREAMM-1研究中相似亚组患者中观察到的结果一致。GSK2857916 单药2.5 mg/kg 治疗方案队列中,97例患者中的30例达到总体缓解(ORR 31%)。在这些缓解者中,18例患者获得了非常好的部分缓解或更好的缓解,包括3例严格意义上的完全缓解或完全缓解的患者。在6个月随访期间,未达到缓解患者的总生存期。此外,该试验中的患者接受的既往治疗线中位数是七种,对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂无效,对抗CD38抗体无效和/或不耐受。


安全性和耐受性曲线与之前报道的关于GSK2857916的数据一致。2.5 mg/kg组别中最常见的3级或4级不良事件是角膜病变(27%)、血小板减少(20%)和贫血(20%)。


埃默里大学Winship癌症研究所首席医学官,埃默里血液学和医学肿瘤学系主任以及DREAMM-2首席研究员Sagar Lonial博士表示:“在我的实践中,每天我都会看到患者将受益于额外的治疗选择,因为它们的疾病已经发展并且不再对可用的治疗产生反应。近年来,BCMA已成为多发性骨髓瘤研究中最有希望的靶标之一。今天从DREAMM-2发表的数据不仅加强了BCMA作为潜在可行靶标的重要性,而且还强调了belantamab mafodotin(如果获得批准)在该患者人群中作为实际治疗选择的潜力。”


以BCMA为靶点的

CAR-T、ADC、双特异性抗体全面开花


BCMA(B细胞成熟抗原)是一种跨膜糖蛋白,它属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族,又被称为TNFRSF17或CD269,是成熟B细胞表面的重要标志物之一,其与BAFF-R和TACI联合作用,共同影响B细胞的增殖和存活。这一蛋白的重要特点是它在所有多发性骨髓瘤(MM)细胞上高度表达,而且它不在其它正常组织中表达(除了浆细胞),在近两年连续3届ASCO年会上成为行业瞩目的焦点。


因此,BCMA已经成为多家医药公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤的免疫治疗策略的热门靶点,目前多数开发集中在治疗MM。

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见的血液系统恶性肿瘤。十多年来,来那度胺(Revlimid)、硼替佐米(Velcade)和抗CD38单克隆抗体daratumumab(达拉木单抗, Darzalex)获得了批准治疗多发性骨髓瘤。结合化疗可以使骨髓瘤在较长时间内得到缓解。但是骨髓瘤作为一种持续的、致命的癌症,几乎总是复发。

多家药企都敏锐捕捉到了这一点,以BCMA为靶点的CAR-T细胞疗法、抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体等领域全面开花,致力于为MM患者提供治愈的策略。


CAR-T细胞疗法领域,国内外多家企业的靶向BCMA的CAR-T产品在此次ASH2019年会上都带来了最新的临床数据。其中杨森(Janssen)公司和南京传奇公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的JNJ-4528(又名LCAR-B38M)和BMS/bluebird bio的bb2121(靶向BCMA)有望在明年递交BLA,适应症均为复发难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。


科济生物医药的CT053目前已在中国、美国、加拿大三个国家获得IND批准, 今年8月还获得美国FDA“孤儿药”资格认定,目前已在国外开展临床试验。南京驯鹿医疗与信达生物联合开发的CT103A此次的最新临床数据结果抢眼,客观缓解率(ORR)达100%


▲ ASH2019年会上的抗BCMA CAR-T疗法


双特异性抗体领域,Amgen公司的双特异性T细胞结合器(BiTE)AMG420已获得FDA授权快速审批通道地位。最新的数据来自今年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,在涉及42名复发性/难治性R/RMM患者的I期试验中,AMG 420治疗的总体缓解率(ORR)为70%,中位缓解持续时间为9个月。


另外,此次ASH2019年会上,BMS、再生元(Regeneron)、辉瑞也公布了靶向BCMA的相关双特异性抗体产品在R/R MM患者中的临床试验数据。ASH2019展示的数据表明,尽管CAR-T总体的缓解率高于双特异性抗体,但这些反应率伴随着细胞因子释放综合征(CRS)的增加,并且几家CAR-T公司还报告了3级或更高的神经毒性。而双特异性抗体可避免CAR-T治疗的一些严重毒性,并且通过避免连续给药和住院治疗的需要,提供了比第一代双特异性抗体更方便的剂量。


▲ ASH2019年会上的抗BCMA 双特异性抗体


在ADC药物领域,目前还未有以BCMA为靶点的ADC药物上市,GSK2857916或将成为首个;另外,今年8月6日,GSK2857916还在中国获批了临床(JXSL1900055)。阿斯利康的新型抗BCMA的ADC药物在此次ASH2019会议上也汇报了在MM治疗中的最新进展,但目前仍处于早期研究。


从许多方面来看,MM患者将受益于有如此多的BCMA靶向制剂可供选择。考虑到各自的优点和缺点,以及MM普遍存在的高复发率,可供选择的方案自然是越多越好。我们期待belantamab mafodotin  (GSK2857916)早日获得上市批准,同时也期待有越来越多更好更安全的策略来造福这类病患。