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今日Nature重磅:这个意外突变,有望颠覆CAR-T治疗!

发布日期:2019-04-18
顶尖学术期刊《自然》在线刊登了一项重磅研究。癌症免疫疗法大牛、CAR-T疗法先驱Carl June教授共同领导的一支科研团队,意外发现了一个可能颠覆传统CAR-T治疗的基因突变。它有望让原本治疗无望的白血病患者得到临床治愈。


▲本研究来自Carl June教授共同领导的团队(图片来源:Penn Medicine)

关心医药行业的读者朋友们可能知道,CAR-T是一类突破性的抗癌疗法。它能分离出患者体内的免疫T细胞,在体外进行基因改造,插入识别癌细胞抗原的受体,再输回患者体内。用形象的话说,科学家们给T细胞佩戴上了专属的抗癌武器,让它们有效消灭癌症。2017年,第一款和第二款CAR-T疗法相继得到美国FDA的批准上市,人类的抗癌史也就此翻开了新的篇章。

创新抗癌疗法的问世,自然离不开严格的临床试验。在这些试验里,一名罹患慢性淋巴性白血病的患者引起了Carl June教授等研究人员们的注意。按试验计划,这名患者将进行3次CAR-T细胞的输注治疗。可是在接受了两次治疗后,他的病情依旧没有得到有效缓解。


▲这名患者最终还是出现了病情缓解(图片来源:《自然》)

“直到治疗后的第50天,这名患者才出现了细胞因子释放综合征,这表明CAR-T疗法终于有了抗肿瘤效果。”该研究的另一名负责人J. Joseph Melenhorst教授说道。后续的医学影像分析也证实了这一点。在进行了最后一个疗程的治疗后,这名患者的病情得到了彻底的控制。自2013年接受治疗以来,他已经5年无癌,达到临床治愈。

尽管取得了理想的治疗效果,但这名患者的曲折经历却让研究人员们百思不得其解。通常来说,CAR-T疗法要么迅速起效,要么彻底无效,哪有过了50多天才突然起效的道理?

“这个治疗效果是我们所期盼的,但我们能从每一名患者身上学到很多东西,” Carl June教授说道:“我们重新回到了实验室,想尽可能了解背后发生了什么。”


▲研究发现这名患者的身体里,一类细胞占了统治性的地位(图片来源:《自然》)

对这名患者的分析揭示了一个令人惊讶的事实——在他体内,94%的CAR-T细胞竟然来自于同一个祖先!“这实在是令人惊讶的发现,”该研究的第一作者Joseph A. Fraietta教授说道:“这告诉我们,CAR-T疗法所需的最低剂量,仅仅是一个细胞!”

这个细胞究竟发生了什么?通过测序,科学家们发现在基因改造的过程中,嵌合抗原受体(CAR)序列被意外地插入到了一个叫做TET2的基因里。在正常情况下,TET2控制了血细胞的生成,避免了它们的过度增殖。而一旦TET2基因的结构被破坏,这个CAR-T细胞就开始快速繁殖,顺便把患者体内的白血病消灭得干干净净。


▲抗CD19的CAR序列意外插入到了TET2基因中(图片来源:《自然》)

为了确认TET2基因是CAR-T疗法起效的关键,研究人员们用shRNA对其表达进行了抑制。果不其然,一旦TET2基因的表达水平得到了下调,CAR-T细胞就出现了显著的扩增。基于在患者中取得的数据,以及体外实验的验证,研究人员们在论文最后指出,TET2的失活可能有助于产生强力的CAR-T细胞。这些细胞不但能快速起效,还能长久生存。他们乐观地估计,或许单个CAR-T细胞,就足以有效控制晚期白血病患者的病情。倘若这一案例能得到更多临床试验的重复,无疑将大大缩短CAR-T细胞的制备流程,为这一疗法带来革命。


▲抑制TET2的表达可以促进CAR-T细胞的增殖(图片来源:《自然》)

科学家们说,这项发现是“一系列小概率事件”带来的奇迹。在机理得到阐明后,我们期待再次见证奇迹的发生!


参考资料:

[1] Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells

[2] CLL patient treated at Penn goes into remission thanks to single CAR T cell